Technologie

Ciblage osseux

L’administration sélective de médicaments aux tissus cibles peut être avantageuse car elle peut permettre l’utilisation d’un dosage plus faible et de réduire les effets indésirables aux tissus voisins. Cette démarche a d’abord été utilisée dans le traitement du cancer, où elle s’est révélée particulièrement utile pour le ciblage d’agents toxiques vers les tumeurs.

La mise au point d’une stratégie générale reposant sur l’administration sélective de médicaments ciblant les os pourrait également se révéler utile dans le traitement des maladies osseuses. L’hydroxyapatite (HA), l’une des principales composantes inorganiques des tissus minéralisés, n’existe pas dans les tissus non-minéralisés. Ainsi, le ciblage d’un médicament vers l’HA pourrait se révéler prometteuse pour l’administration sélective d’un médicament pour les maladies osseuses.

Les protéines et les petites molécules mises au point par Enobia pour le ciblage osseux sont formées de séquences de peptides acides, comme les acides polyaspartiques ou polyglutamiques qui sont fusionnés aux molécules thérapeutiques. On retrouve ce modèle de ciblage osseux acide dans plusieurs protéines qui se lient naturellement à la matrice osseuse comme l’ostéopontine et la sialoprotéine osseuse. Étant donné que les séquences répétées de peptides d’acides aspartiques et glutamiques sont formées de séquences d’acides aminés naturels, on fait appel à la technologie de l’ADN recombinant pour synthétiser directement des protéines ciblant les os, telles que des enzymes.

Enobia est titulaire d’un éventail de brevets couvrant de nombreux aspects de sa technologie de ciblage osseux.

L’efficacité du ciblage osseux a été démontrée en fusionnant l’enzyme glutathion S-transférase (GST) à une séquence répétée de 10 résidus d’acide aspartique produite dans le système bactérien E. coli. La protéine ainsi formée a été baptisée GST-D10, vu la présence de ces 10 résidus au domaine C-terminal. Un échantillon purifié de la protéine GST-D10 a par la suite été incubé en présence d’un échantillon de phase minérale reconstituée et la quantité de protéine liée à la phase minérale a été mesurée. La fusion de la séquence D10 et de la GST a augmenté la liaison à la phase minérale de l’os par un facteur de 6, comparativement à ce qu’il avait été observé avec la GST non modifiée.

La distribution de la GST-D10 et de la GST non ciblée a également été évaluée dans les os, après administration en bolus à des souris. Les résultats démontrent que la fusion de D10 à la partie GST a entraîné une accumulation préférentielle dans les os, sans toutefois influer de façon significative sur sa distribution dans le sérum.

Cette technologie de ciblage osseux a été appliquée à deux enzymes qu’Enobia utilise actuellement dans la mise au point d’une thérapie par remplacement enzymatique contre l’hypophosphatémie liée au chromosome X (PHEX) et l’hypophosphatasie (phosphatase alcaline).

La D10 augmente la liaison des protéines recombinantes sPHEX et sALP à l’hydroxy-apatite dans un modèle in vitro.

Administrée à des souris, l’enzyme de ciblage osseux (phosphatase alcaline) s’accumule de façon préférentielle dans les os (tibia, fémur et calotte crânienne) plutôt que dans d’autres tissus comme le sérum et les muscles